近日，諾和諾德公布口服司美格魯肽針對早期癥狀性阿爾茨海默?。ˋD）的III期evoke和evoke+臨床試驗的兩年期主要分析結(jié)果。evoke和evoke+試驗未能證實司美格魯肽在減緩阿爾茨海默病進展方面優(yōu)于安慰劑，該評估主要基于臨床癡呆評定量表-總和評分相對于基線的變化。

盡管在這兩項試驗中，司美格魯肽治療改善了阿爾茨海默病相關(guān)生物標志物，但這并未轉(zhuǎn)化為疾病進展的延遲。根據(jù)在總體研究人群中觀察到的療效結(jié)果，evoke和evoke+試驗中的一年擴展期將被終止。

諾和諾德研發(fā)執(zhí)行副總裁兼首席科學(xué)官Martin Holst Lange表示：“盡管成功可能性較低，但基于阿爾茨海默病領(lǐng)域存在的顯著未滿足需求以及多項指示性數(shù)據(jù)，我們認為有責任探索司美格魯肽的潛力。雖然司美格魯肽在延緩阿爾茨海默病進展方面未顯示出療效，但支持司美格魯肽的廣泛證據(jù)體系繼續(xù)為2型糖尿病、肥胖及相關(guān)合并癥患者帶來獲益?！?/p>

在AD臨床試驗失敗消息公布后，諾和諾德的股價在美國市場開盤時下跌了近9%，隨后交易中有所回升，當日收跌5.58%。對此次研究結(jié)果對公司管線布局的影響、今后在AD適應(yīng)證領(lǐng)域的布局等問題，時代周報記者聯(lián)系諾和諾德方面，但截至發(fā)稿尚未得到回復(fù)。

根據(jù)WHO數(shù)據(jù)，2023年全球AD患者已超5500萬，預(yù)計2050年將增至1.39億，每3秒新增1例患者。AD是癡呆癥的主要類型，占比約60%-80%，其發(fā)病率隨年齡增長顯著上升。

中國是全球AD患者最多的國家，據(jù)中國阿爾茨海默病協(xié)會（ADC）2023年統(tǒng)計，我國AD患者約983萬，預(yù)計2030年將突破1900萬。隨著年齡的增長，AD及相關(guān)癡呆患病率呈指數(shù)增長，輕度認知障礙（MCI）和主觀認知下降（SCD）患病率也呈明顯的上升趨勢。

AD一直被視為醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域的投入“黑洞”，是新藥失敗率最高的細分賽道之一。目前AD治療手段仍較為有限，仍迫切需要新的治療方案，以延緩阿爾茨海默病的進展，并減輕患者和社會的整體負擔。

目前的治療方法有Aβ靶向藥物、tau蛋白靶向藥物和乙酰膽堿酯酶抑制劑等，Aβ靶向藥物有衛(wèi)材研發(fā)的侖卡奈單抗（Lecanemab）和禮來（LLY）研發(fā)的多奈單抗（Donanemab），已證明可將疾病進展速度有效減緩，但同時仍存在嚴重副作用的風(fēng)險。

研發(fā)“黑洞”

長期以來，由于高研發(fā)難度和失敗率，AD一直被視為醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域的投入“黑洞”。據(jù)《臨床藥理學(xué)與治療學(xué)》雜志中研究統(tǒng)計，在2000年至2012年間，阿爾茨海默病藥物的臨床開發(fā)成功率僅為2.1%。其成功率遠低于其他疾病領(lǐng)域，相比之下，癌癥藥物的研發(fā)成功率是19%。

從現(xiàn)有治療藥物來看，據(jù)天風(fēng)證券研報介紹，目前針對阿爾茨海默病的藥物主要有Aβ蛋白靶向治療藥物、tau蛋白靶向藥物和乙酰膽堿酯酶抑制劑三類藥物。

天風(fēng)證券研報指出，近年來，已有三款A(yù)β蛋白靶向治療藥物獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準，用于治療阿爾茨海默病，并展現(xiàn)出顯著的臨床效果，進一步驗證了Aβ蛋白作為治療靶點的可成藥性。

2021年6月，由渤?。˙IIB）研發(fā)的阿杜卡努單抗（Aducanumab）獲得FDA批準上市，阿杜卡努單抗是FDA自2003年以來批準的首個用于治療阿爾茨海默病的創(chuàng)新療法，該藥物是首個直接針對阿爾茨海默病潛在病理機制的治療藥物。

此后，2023年-2024年，衛(wèi)材研發(fā)的侖卡奈單抗和禮來研發(fā)的多奈單抗相繼獲得FDA批準，均以Aβ蛋白作為靶點。

2023年7月，侖卡奈單抗獲得FDA傳統(tǒng)批準，成為首個從加速批準轉(zhuǎn)換為傳統(tǒng)批準的阿爾茨海默病Aβ蛋白靶向治療藥物。2024年1月，侖卡奈單抗得到中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）的批準，用于治療由阿爾茨海默病引起的輕度認知障礙和阿爾茨海默病輕度癡呆。

2024年7月，F(xiàn)DA批準了禮來的阿爾茨海默病治療藥物多奈單抗，該藥物用于治療早期阿爾茨海默病患者，包括輕度認知障礙（MCI）以及輕度癡呆階段的阿爾茲海默病患者。Donanemab是一款靶向N3pG（修飾化β淀粉樣蛋白斑塊）的抗體藥物，可以快速清除淀粉樣蛋白斑塊。2024年12月，多奈單抗注射液獲NMPA批準上市。

除Aβ蛋白外，Tau蛋白是構(gòu)成阿爾茲海默病另一個主要病理特征的神經(jīng)原纖維纏結(jié)的主要成分。天風(fēng)證券研報介紹，針對tau蛋白的表達、聚集和清除的療法已進展到臨床試驗，這些療法在很大程度上是安全的，且耐受性良好。

2024年7月，卓睿藥業(yè)（TauRx Therapeutics Ltd）提交了首個口服抗Tau蛋白療法甲磺酸氫甲硫堇（HMTM）的英國上市許可申請，用于治療阿爾茨海默癥引起的輕度認知障礙（MCI-AD）和輕中度癡呆，是進度最快的Tau蛋白靶向AD在研藥物。

除上述兩類近年來研發(fā)獲批進展備受關(guān)注的藥物外，AD治療藥物還有乙酰膽堿酯酶抑制劑，天風(fēng)證券研報介紹，其主要通過抑制乙酰膽堿酯酶而減少乙酰膽堿的分解，最終緩解阿爾茨海默病癥狀。已上市的乙酰膽堿酯酶抑制劑藥物包括多奈哌齊、美金剛、加蘭他敏、石杉堿甲和利斯的明等。

不過，天風(fēng)證券研報也指出，現(xiàn)有乙酰膽堿酯酶抑制劑與侖卡奈單抗、多奈單抗等Aβ單抗相比，只能在早期緩解輕度阿爾茨海默病病人臨床癥狀，并不能減緩認知評分下降速率。

入局者眾多

盡管面臨上述研發(fā)難題和較高的失敗率，但AD治療藥物龐大且不斷增長的市場規(guī)模，也吸引國內(nèi)外創(chuàng)新藥企業(yè)不斷入局。根據(jù)Roots Analysis預(yù)計，2025年AD全球診斷和治療市場規(guī)模為124億美元，2035年達到294億美元，CAGR達到9%。

藥王司美格魯肽也雄心勃勃入局AD賽道，但最終折戟。據(jù)諾和諾德官網(wǎng)介紹，evoke和evoke+是兩項大型臨床試驗，旨在研究司美格魯肽在阿爾茨海默病患者中的疾病改善潛力。

這兩項試驗均為全球性、隨機、雙盲、安慰劑對照的3期確證性試驗，旨在評估每日一次口服14mg司美格魯肽與安慰劑相比，在早期癥狀性阿爾茨海默病患者中的療效、安全性和耐受性。

試驗納入了55至85歲患有輕度認知障礙或由阿爾茨海默病引起的輕度癡呆且經(jīng)確診為淀粉樣蛋白陽性的男性或女性。在evoke和evoke+試驗中，分別有1855人和1953人按1:1的比例隨機分配接受司美格魯肽或安慰劑治療156周。

當下，眾多國內(nèi)企業(yè)也布局AD藥物的研發(fā)。其中在Aβ靶向藥物領(lǐng)域，恒瑞醫(yī)藥（600276.SH；01276.HK）研發(fā)的SHR-1707已進入臨床II期階段，是國內(nèi)第一款完全自主開發(fā)的抗淀粉樣蛋白的抗體，這是一款人源化抗Aβ的單克隆抗體，通過降低腦內(nèi)Aβ的水平，從而減緩患者認知功能下降。

在乙酰膽堿酯酶抑制劑領(lǐng)域，通化金馬（000766.SZ）的琥珀八氫氨吖啶片是一種新的乙酰膽堿酯酶抑制劑，主要用于治療輕、中度AD，具有雙重膽堿酯酶抑制功能。2024年8月29日，琥珀八氫氨吖啶片1類新藥上市申請獲得CDE受理。

再鼎醫(yī)藥（09688.HK）引進的口服M1/M4型毒蕈堿乙酰膽堿受體激動劑KarXT，于2024年5月在中國啟動了AD相關(guān)的精神行為癥狀的國際多中心3期臨床研究。2021年，再鼎醫(yī)藥從Karuna Therapeutics獲得在大中華區(qū)開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化KarXT的權(quán)利。

此外，先聲藥業(yè)（02096.HK）引進的SIM0408是一種差異化的阿爾茨海默病口服小分子在研藥物，病理機制涉及Aβ病理學(xué)、神經(jīng)炎癥和突觸損傷。

2021年6月，先聲藥業(yè)獲得該藥物大中華區(qū)權(quán)益。2022年2月，SIM0408獲國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）批準在中國進入臨床試驗。

而在近期，創(chuàng)新藥明星企業(yè)入局AD藥物研發(fā)的消息再度傳來。

康方生物（09926.HK）自主研發(fā)的協(xié)同靶向Aβ和BBB高表達受體的雙特異性抗體新藥AK152，于2025年11月17日獲NMPA批準開展阿爾茨海默病臨床試驗，成為中國首個用于阿爾茨海默癥疾病修飾治療的雙特異性抗體新藥。