經(jīng)濟(jì)觀察報(bào) 見習(xí)記者 劉曉諾

很少有一款藥物的臨床數(shù)據(jù)更新，能像康方生物（09926.HK）的依沃西單抗一樣牽動(dòng)人心。

依沃西單抗是康方生物的明星產(chǎn)品，是全球首創(chuàng)的PD-1/VEGF雙靶點(diǎn)抗腫瘤藥物，曾在國內(nèi)試驗(yàn)中擊敗全球“藥王”K藥。今年，三生制藥（01530.HK）研發(fā)的同靶點(diǎn)藥物，以12.5億美元?jiǎng)?chuàng)下了中國創(chuàng)新藥授權(quán)出海的首付款記錄。

9月7日下午，康方生物發(fā)布了依沃西單抗一項(xiàng)全球臨床試驗(yàn)最新數(shù)據(jù)：“HR=0.78（P=0.0332），生存獲益較此前5月分析結(jié)果呈明顯改善趨勢(shì)。”

9月8日，康方生物股價(jià)下跌7.89%，領(lǐng)跌港股創(chuàng)新藥企，現(xiàn)價(jià)142.5港元，總市值1313億港元。康方生物的海外合作伙伴Summit開盤跌17.5%。

一位美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）前臨床高級(jí)審評(píng)員認(rèn)為，本次康方生物發(fā)布的數(shù)據(jù)，仍然不能說明它已經(jīng)達(dá)到了總生存期（OS，指總存活時(shí)長）的顯著獲益。

OS數(shù)據(jù)關(guān)乎患者的直接受益。在FDA現(xiàn)行的標(biāo)準(zhǔn)下，OS數(shù)據(jù)是腫瘤藥物能否獲批上市的最重要指標(biāo)。康方生物這款藥的海外商業(yè)化前景，仍然懸而未決。

康方生物與Summit在5月時(shí)表示，對(duì)于相關(guān)適應(yīng)證，迄今為止FDA批準(zhǔn)上市的藥物均沒有獲得OS的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。

不過，F(xiàn)DA越發(fā)重視OS數(shù)據(jù)的重要性。2025年8月，F(xiàn)DA發(fā)布了一份行業(yè)指南草案《腫瘤臨床試驗(yàn)中總體生存率評(píng)估方法》，其中著重強(qiáng)調(diào)要將OS作為預(yù)先設(shè)定的安全性終點(diǎn)進(jìn)行分析。

OS數(shù)據(jù)仍是獲批關(guān)鍵

9月7日上述數(shù)據(jù)發(fā)布后，市場(chǎng)的討論集中在OS數(shù)據(jù)上。

某主研腫瘤免疫療法公司的創(chuàng)始人說：“關(guān)鍵是OS數(shù)據(jù)有沒有顯著性差異，有則皆大歡喜，否則可能在美國、歐洲很難獲批?！?/p>

9月7日的數(shù)據(jù)，是對(duì)5月底Summit發(fā)布的依沃西單抗一項(xiàng)全球多中心三期試驗(yàn)（HARMONi）結(jié)果的更新。

5月底的數(shù)據(jù)顯示：依沃西單抗聯(lián)合化療的研究成功達(dá)到無進(jìn)展生存期（PFS，指治療后疾病無惡化的時(shí)長）的主要終點(diǎn)，OS 的HR（風(fēng)險(xiǎn)比，一般需小于0.8）達(dá)到0.79，但P=0.057。

在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，Summit將P值設(shè)定為0.0448，當(dāng)P值小于該數(shù)值時(shí)，說明達(dá)到試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。5月數(shù)據(jù)中的0.057，顯然高于0.0448，所以當(dāng)時(shí)Summit和康方生物不能宣稱有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性獲益，只能說OS數(shù)據(jù)呈現(xiàn)了改善的趨勢(shì)。5月消息公布后首個(gè)交易日，康方生物跌了10.5%，Summit跌超30%。

9月7日發(fā)布的是前述5月研究的跟蹤數(shù)據(jù)——OS進(jìn)一步改善，HR=0.78，P=0.0332，生存獲益較此前5月分析結(jié)果呈明顯改善趨勢(shì)。此次，康方生物與Summit未提及OS數(shù)據(jù)是否獲得顯著性差異。

多位業(yè)內(nèi)人士告訴經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)，此次依沃西單抗的OS數(shù)據(jù)雖有改善，但目前尚未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性標(biāo)準(zhǔn)。

一位曾在FDA工作近20年的臨床高級(jí)審評(píng)員指出，對(duì)康方生物數(shù)據(jù)的分析，需要從臨床和統(tǒng)計(jì)兩方面出發(fā)：“從臨床角度出發(fā)，OS和HR是重要的；而從統(tǒng)計(jì)角度，要講究P值。臨床和統(tǒng)計(jì)兩方面的數(shù)值都需要達(dá)標(biāo)才可以?！?/p>

本次Summit與康方生物發(fā)布的數(shù)據(jù)進(jìn)一步顯示，隨著隨訪時(shí)間延長，意向治療人群的OS 的HR進(jìn)一步縮小，生存獲益較此前5月分析結(jié)果呈明顯改善趨勢(shì)：HR=0.78，P=0.0332——看起來達(dá)到了統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。

但前述前FDA審評(píng)員指出，Summit發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，0.0332的P值是名義P值（nominal p），這意味著數(shù)據(jù)還需要進(jìn)一步校正，不能單獨(dú)作為試驗(yàn)成功的依據(jù)。

他認(rèn)為，試驗(yàn)結(jié)果隨著時(shí)間的延長有些改善，但整體看還是未達(dá)到試驗(yàn)的要求。“關(guān)鍵是整體上P值是否達(dá)到設(shè)定的小于0.0448。如果整體p值不達(dá)標(biāo)，F(xiàn)DA在審批藥物時(shí)會(huì)很慎重”。

另一位曾在FDA任職的業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，“我覺得以前股市期待太高了。監(jiān)管部門有些（情況）是可以談判的，（關(guān)于能否獲批）沒有誰有標(biāo)準(zhǔn)答案。”

對(duì)同靶點(diǎn)藥物有影響嗎

上述臨床數(shù)據(jù)將影響依沃西單抗在海外的上市進(jìn)程。

目前，康方生物的營收，主要靠依沃西單抗和卡度尼利單抗在國內(nèi)的銷售。2024年和2025年上半年，康方生物的收入分別為21.24億元、14.01億元。

如果依沃西單抗在定價(jià)更高、創(chuàng)新藥支付能力更強(qiáng)的美國市場(chǎng)上市，或許能開拓一片新局面。

康方生物與Summit在5月的公告中稱，Summit將基于HARMONi臨床試驗(yàn)結(jié)果，并根據(jù)與FDA的交流，通過綜合評(píng)估確定在美國提交生物制品許可申請(qǐng)（BLA）的時(shí)間點(diǎn)。

9月7日，康方生物表示，依沃西單抗在中國開展的HARMONi-A研究已在日前達(dá)到OS臨床終點(diǎn)，取得具有臨床意義和統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的OS獲益。該研究OS數(shù)據(jù)將在后續(xù)的學(xué)術(shù)會(huì)議上發(fā)表。不過康方生物尚未披露具體發(fā)表時(shí)間。

在做PD-1/VEGF靶點(diǎn)雙抗藥物的，不只有康方生物一家公司。本次披露的數(shù)據(jù)，會(huì)對(duì)做同靶點(diǎn)藥物的公司產(chǎn)生怎樣的影響？

2024年11月14日，禮新醫(yī)藥將其PD-1/VEGF雙抗的全球權(quán)益獨(dú)家給默沙東，交易首付款5.88億美元，里程碑付款最高27億美元。2025年5月20日，三生制藥（01530.HK）宣布將PD-1/VEGF雙抗全球權(quán)益授權(quán)給輝瑞，首付款高達(dá)12.5億美元，交易總額最高達(dá)60.5億美元。

前述公司創(chuàng)始人認(rèn)為，“會(huì)有一定的影響，但不會(huì)是全部（適應(yīng)證）。畢竟這只是一類適應(yīng)證的三期，保不準(zhǔn)在其它適應(yīng)證有機(jī)會(huì)。我覺得默沙東、輝瑞現(xiàn)在放棄還太早，但會(huì)更謹(jǐn)慎些。”

（作者 劉曉諾）